◎文／王筱萍

根據世界衛生組織（WHO）的研究，結核病已成為全球性危機。近年來因為AIDS的盛行，使結核病菌活動性增加，致其流行率又逐年升高。1995年全球共有三百一十萬人因結核病死亡，即每十秒便有一人死於結核病，致令結核桿菌成為世上第一大傳染病原，估計到2015年，全球會有十億人感染肺結核，其中二億人會因此發病，當中七千萬人更會因結核病及其併發症死亡（即每秒鐘有二人死於結核病）。全球每年新增三十萬個多重抗藥性肺結核病例，其中有七十九％的病例，對治療肺結核四個主要藥物中的三個藥物產生抗藥性。2003年，台灣結核病通報數為22,362人，發生率為66.67（2003年；十萬人口），死亡率為4.23（2004年；十萬人口）。

結核病的可怕在於其流行率居高不下且抗藥性日增，故如何善用抗肺結核藥物是非常重要的一項考題。結核病之治療包含了四個第一線藥物分別是 isoniazid（INAH）、rifampin（RIF）、ethambutol（EMB）和 pyrazinamide （PZA）。由於結核病治療需長期服藥，且合併多種藥使用，故對其產生藥物交互作用的可能性需保持警戒追蹤，特別是rifampin和isoniazid。比較起來，ethambutol和pyrazinamide之藥物交互作用是較少的，故本篇著重於rifampin和isoniazid的交互作用進行討論。

Rifampin：是許多cytochrome P450系統之同功酵素（ CYP3A4、CYP2D6、CYP1A2、CYP2C8/9、CYP2C19 ）的代謝誘導劑，同時亦具有誘導P-glycoprotein的作用。基於此二大交互作用機轉同時存在，因此有超過100種藥物會與rifampin產生交互作用。其中包括抗微生物製劑如clarithromycin、fluconazole、ritonavir；心血管藥物如digoxin、metoprolol、warfarin 和其它如口服避孕藥、 cyclosporine、phenytoin 、sulfonylurea、theophylline 等等，其中不乏血中濃度療效區間較窄的藥物。

Isoniazid：是cytochrome P450 isozymes（CYP2C9、CYP2C19 and CYP2E1）之強效抑制劑。作為一個抑制劑，isoniazid可以增加許多藥物的血中濃度，進而造成藥物毒性反應。最清楚的例子如與抗癲癇藥物phenytoin合併使用，可能會引起phenytoin血中濃度升高，造成眼球震顫、說話模糊、精神狀態改變等毒性反應。

另外值得一提的是合併使用isoniazid和極為廣泛而且普遍的止痛退燒藥物acetaminophen，用於發燒、頭痛、牙疼、生理痛之症狀控制，已有肝毒性增加的報告出現。其交互作用發生主要是與acetaminophen使用的時間和isoniazid的劑量有關，CYP2E1酵素誘導被認為是此交互作用的主因。當合併使用時需限制acetaminophen劑量不可超過每天2克，需要時可改以其它salicylates或NSAIDs取代。

其它方面如食物與藥物可否一起服用是一般患者常會問的問題，有文獻指出食物會延遲 rifampin 的吸收，但不會影響其AUC值；isoniazid 則會因食物影響其吸收，因此建議服用此二藥時，應空腹服用。

最後我們要討論的是rifampin與isoniazid相互關係及對其它藥物之影響性。Rifampin誘導效果大於isoniazid 抑制效果，因此藥物如phenytoin和diazepam同時受此二藥影響，但最終rifampin的影響仍大於isoniazid，造成phenytoin、diazepam的血中濃度會降低。另外需特別注意的是isoniazid與rifampin常合併使用，在藥效學上，據文獻顯示發生肝炎的機率可能提高，故需固定進行肝功能檢測並觀察患者是否有肝毒性症狀產生。

（本文作者為三軍總醫院臨床藥學部藥師）

資料來源：

1.Mandell, Bennett, & Dolin: Principles and Practice of Infectious Diseases, 6th ed. Chapter 36-Antimycobacterial Agents.

2. Manjunath P.Pai. Antibiotic Drug Interactions Med Clin N Am 90（2006）1223-1255.

3. Rifampin plus isoniazide interaction. MICROMEDEX.

　

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