◎文╱劉采艷
貳、OAB的藥物治療（續）
二、Beta-3腎上腺接受體作用劑(β-3 agonist)
治療OAB的第二類藥物是2012年6月FDA核准的β3 agonists，如：mirabegron、ritobegron、及solabegron。Beta-adrenergic receptors主要有三個亞型（Beta-1~3），但膀胱逼尿肌97%都是Beta-3 receptors。Mirabegron藉與β3 agonists受體結合，可造成膀胱逼尿肌放鬆，增加膀胱儲尿量，進而改善OAB病患急尿的症狀。2015年 AUA/SUFU 更將治療指引加上β3 agonists 與抗毒蕈鹼藥物同為膀胱過動症的第二線治療[4]。
參、Mirabegron對OAB病患之療效
Mirabegron屬於高親脂性，口服後可快速被吸收，約3.5小時可達最高血中濃度。多數經由肝臟 CYP3A4和 CYP2D6代謝，排除半衰期約50小時，達穩定血中濃度約需7天，分布體積1670 L，約70%與白蛋白和 α-1 acid glycoprotein 結合，最後有20%由尿液原型排出[5]。
根據Blossom trial的phase II臨床實驗，將262名OAB病患分為對照組、mirabegron 100mg 一天兩次、mirabegron 150mg 一天兩次、tolterodine 4mg 一天一次等四組，治療四週後比較療效。結果發現使用mirabegron的病患無論是哪一組與對照組比較，急尿與頻尿症狀都有顯著改善；使用較高劑量的mirabegron，病患解尿容量有顯著上升現象。但此研究沒有將mirabegron與tolterodine做單獨比較[6]。
還有一個由歐洲與澳洲多醫學中心參與的phase III臨床試驗，總共集1978名病患，隨機分為四組：mirabegron50mg一天一次、mirabegron100mg 一天一次、tolterodine SR 4mg一天一次與對照組，比較治療12週的效果。此研究也沒有做mirabegron與tolterodine SR治療效果比較，但研究顯示使用mirabegron可以改善OAB病患24小時尿失禁次數，以及減少24小時解尿次數。[7]
一、治療建議
（一）一般劑量：mirabegron的建議起始劑量為25 mg，一天一次，可隨餐或空腹使用，依患者療效和耐受性增加至 50 mg。由於是持續性藥效錠，應整粒吞服，不可剝半、磨粉。
（二）副作用：雖然mirabegron較會產生口乾等抗毒蕈鹼副作用，但β-3接受體廣泛分佈於全身，包括脂肪組織、心臟和血管系統及膀胱，此藥可能會刺激血管收縮進而導致血壓增加，故mirabegron最常見的副作用是高血壓和頭痛[8,9]。根據2015年WHO Pharmaceuticals newsletter報告，mirabegron的高血壓不良反應包含了心臟血管意外事件，最主要是缺血性中風。當病人有嚴重未控制的高血壓時（收縮壓 ? 180 mmHg 和/或舒張壓 ? 110m），不建議使用此類藥物 ，對於正在使用mirabegron的病患也要定期監測血壓變化[10]。
（三）肝腎疾病患者之劑量調整
Mirabegron使用於重度腎功能不全（Clcr 15-29 mL/min）與中度肝功能（child–pugh Class B）不全的患者，須調整劑量，建議最大劑量為每天口服一次25 mg。對於末期腎病 ( Clcr < 15 mL/min ) 或重度肝功能（child–pugh Class C）不全的患者則不建議使用[11]。尤其是正在使用CYP3A4強度抑制劑itraconazole、ketoconazole、ritonavir或chlarithromycin的病人，要留意可能導致mirabegron心臟血管不良反應更易發生。
（四）老年人、兒童及懷孕婦女之使用劑量
老年人不需調整劑量，兒童患者安全性及有效性尚未確立，不建議使用。尚保持有生育年齡的患者應盡量避免投與本藥。目前尚未得知mirabegron是否分泌於乳汁，因此不建議用於授乳婦女[11]。
肆、結語
由於mirabegron是中度的CYP2D6抑制劑，所以CYP2D6受質如metoprolol和desipramine與mirabegron併用時，其全身暴露量會增加。因此，可能需要適當的監測和劑量調整，尤其是由CYP2D6代謝之治療指數狹窄的藥物，例如thioridazine、flecainide和propafenone[11]。
所有的不良事件中，以Betmiga 50 mg治療至52週的患者，最常被通報不良反應。被通報的不良反應，大於 3%的為高血壓、尿路感染、頭痛、鼻咽炎[11]。Mirabegron與抗毒蕈鹼類藥物有不同的副作用，建議OAB病患在使用抗毒蕈鹼類藥物有無法忍受的口乾、便祕副作用，或合併有認知缺損、嚴重尿路阻塞時，可以嘗試使用beta-3 agonist。
The Efficacy and Safety of Beta-3 agonist for Overactive bladder
Tsai-Yen Liu
Department of Pharmacy, Hualien Tzu Chi Hospital
Abstract
The medical treatment of overactive bladder (OAB) can be classified into two categories: antimuscarinics and beta-3 agonists such as mirabegron.The mainstays of medical treatment for OAB are the antimuscarinic agents. The major beta-adrenergic receptor of detrusor muscle is beta-3, so the beta-3 agonist increases the urine volume, then improves the urgency symptom.Mirabegron may stimulate vasoconstriction which increases blood pressure,therefore hypertension and headache are the common side effects. In that case, patients have to regularly monitor their blood pressure. Patients with liver or renal insufficiency should adjust the dosage. Furthermore, when mirabegron and CYP2D6 substrates are used together, we should monitor appropriately and adjust dosage for drug safety concern.
參考文獻
4. Gormley EA, Lightner DJ, Faraday M, et al: Diagnosis and treatment of overactive bladder (non-neurogenic) in adults: AUA/SUFU guideline amendment. J Urol. 2015;193(5):1572-80.
5. Bridgeman MB, Friia NJ, Taft C, et al: Mirabegron: β-3-adrenergic receptor agonist for the treatment of overactive bladder. Ann Pharmacother. 2013;47(7-8):1029-38.
6. Chapple CR, et al. Clinical proof of concept study (Blossom) shows novel beta 3 adrenoceptor agonist YM178 is effective and well tolerated in the treatment of symptoms of overactive bladder [abstract 674]. EurUrolSuppl 2008;7:239.
7. Khullar V, et al. Efficacy and tolerability of mirabegron, a β(3)-adrenoceptor agonist, in patients with overactive bladder: results from a European-Australian phase III trial. Euro Urol 2013;63:283-95.
8. Andersson KE: New developments in the managemen of overactive bladder: focus on mirabegron and onabotulinumtoxinA. TherClin Risk Manag. 2013;9:161-70.
9. Bridgeman MB, Friia NJ, Taft C, et al: Mirabegron: β3 adrenergic receptor agonist for the treatment of overactive bladder. Ann Pharmacother. 2013;47(7-8):1029-38.
10. WHO Pharmaceuticals newsletter No. 6, 2015.8.
11. Mirabegron仿單。
（全文完）
（本文作者為花蓮慈濟醫院藥劑部部主任）
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