◎文／湯松陵
HMG-CoA還原抑制劑(reductase inhibitors)，也就是所謂的Statins藥物，是一種常見之降血脂藥物。這類藥物包含lovastatin、simvastatin、atorvastatin、fluvastatin、pravastatin及rosuvastatin，經由抑制HMG-CoA還原 減少膽固醇合成，誘發LDL受器的增加並使膽固醇清除提高。最顯著的療效是降低LDL，也會減少VLDL，稍微提高HDL及降低三酸甘油酯。在服用statins後所造成之不良反應中，需要注意的便是肌肉毒性，其症狀包括肌肉疼痛、觸痛或虛弱無力。較嚴重之肌肉毒性是橫紋肌溶解(rhabdomyolysis)，會伴隨急性腎衰竭的出現並有致死案例報導。
Statins全身性生體可用率有限（5~60%），大部分經首渡效應代謝，所以進入全身性循環的藥物劑量低。例如lovastatin，simvastatin的生體可用率很低（≦5%），主要是因為經由腸道或是肝的CYP3A4首渡代謝所致。Statins藥物中經由CYP3A4代謝的有lovastatin、simvastatin、atorvastatin與pravastatin，當與azole類抗黴菌劑併用時，會導致statins血中濃度的上升，增加肌肉毒性及橫紋肌溶解的發生率。這是因為azole類抗黴菌劑：ketoconazole、itraconazole、fluconazole及voriconazole為CYP3A4抑制劑，會減少statins的代謝。其中又以ketoconazole與itraconazole為強力之CYP3A4抑制劑，可以增加lovastatin或simvastatin的藥動學上的曲線下面積(AUC)達20倍，atorvastatin達3倍，而fluvastatin、pravastatin及rosuvastatin則不到1.5倍。選擇性的CYP3A4抑制劑與fluvastatin、pravastatin及rosuvastatin之間藥動學上之交互作用不顯著，是因為CYP3A4在這些藥的排除上並不佔有特別的角色。Pravastatin幾乎不經由cytochrome P450 isozymes代謝，而fluvastatin與rosuvastatin則經由CYP2C9代謝，故不受CYP3A4抑制劑影響。然而azole類抗黴菌劑中，fluconazole也兼具抑制CYP2C9的作用，fluconazole會增加pravastatin兩倍的AUC，rosuvastatin則增加14%。
就交互作用所造成之不良反應方面，simvastatin併用verapamil或diltiazem造成myopathy的發生率為1%，每日服用simvastatin 20-80mg者併用verapamil所造成肌肉病變 (myopathy)的機率，是僅服用simvastatin的10倍。當simvastatin或lovastatin與強效的CYP3A4抑制劑 (如ketoconazole或itraconazole)併用時，肌肉病變的發生率會更高，應該避免合併使用 (為配伍禁忌)。但是弱效或中效的CYP3A4抑制劑如diltiazem或verapamil，與低劑量的simvastatin、lovastatin或atorvastatin併用時，則相對來說是較安全的，但病患仍需仔細地監測是否有不良反應發生。除了azole類抗黴菌劑，simvastatin、lovastatin或atorvastatin與其它CYP3A4之抑制劑併用，如mibefradil、ritonavir、cyclosporine、clarithromycin、erythromycin、nefazodone、danazol、amiodarone、diltiazem、verapamil與grapefruit，均曾經有橫紋肌溶解的案例報導。
一旦發現病患有使用lovastatin、simvastatin或atorvastatin並合併使用azole抗黴菌劑，可考慮以pravastatin替換上述三種statins，若是要以fluvastatin或rosuvastatin替換，則要注意azole抗黴菌劑是否為具有抑制CYP2C9之效果的fluconazole。雖然fluconazole與itraconazole或ketoconazole相較，抑制CYP3A4效果較弱，但劑量高時抑制CYP3A4之效果仍顯著，與simvastatin、lovastatin併用時要特別注意。在抗黴菌劑方面，terbinafine並不具有抑制CYP3A4的作用，可考慮替換azole抗黴菌劑。若病患僅是短時間 (兩週內)使用azole抗黴菌藥，亦可考慮在服用azole抗黴菌藥期間暫停使用simvastatin或lovastatin。對於已併用之患者，應特別注意是否有肌肉病變 (肌肉疼痛、觸痛或虛弱無力)、肌球蛋白尿 (myoglobinuria，有暗棕色尿dark urine之症狀)出現。肌肉病變常併隨血中CPK (creatine phosphokinase, 肌酸磷酸激 )濃度升高，藉由CPK的監測，一旦CPK濃度過高便應停止使用statins。
（本文作者為三軍總醫院臨床藥學部藥師）